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                      開啟未來之窗:AI與藥物研發的共舞

                      2022-05-09 14:58
                      小藥說藥
                      關注

                      前言

                      在過去的幾年里,制藥行業的數據數字化有了很大的增長。然而,數字化帶來的挑戰是如何應用這些數據來解決復雜的臨床問題。這激發了人工智能的使用,因為它可以通過增強的自動化處理大量數據。人工智能是一個以技術為基礎的系統,包括各種先進的工具和網絡,可以模仿人類的智能。同時,它不會威脅到完全取代人類的存在。人工智能利用能夠解釋和學習輸入數據的系統和軟件,為實現特定的目標做出獨立的決定。人工智能在醫藥領域的應用正在不斷擴大。

                      人工智能

                      人工智能涉及多個方法領域,如推理、知識表示、解決方案搜索,其中包括機器學習(ML)的基本范式。ML的一個子領域是深度學習(DL),它涉及人工神經網絡(ANN)。它們包括一組相互關聯的復雜計算元素,涉及類似于人類生物神經元的“感知”,模擬人類大腦中電脈沖的傳輸。神經網絡涉及各種類型,包括多層感知器(MLP)網絡、遞歸神經網絡(RNNs)、和卷積神經網絡(CNNs)。更復雜的形式包括Kohonen網絡、RBF網絡、LVQ網絡、反向傳播網絡和ADALINE網絡。下圖總結了人工智能的方法域示例。

                      人工智能助力藥物篩選

                      發現和開發一種化學藥物的過程可能需要10年以上,平均花費28億美元。即便如此,90%的治療性分子未能通過II期臨床試驗和監管機構的批準。最近鄰近算法、RF、極限學習、SVMs和深度神經網絡(DNNs)等算法可用于基于合成可行性的虛擬篩選(VS),也可預測體內的活性和毒性。一些大型生物制藥公司,如拜耳、羅氏和輝瑞,已經與IT公司開展合作開發人工智能平臺,用于在腫瘤免疫學和心血管疾病等領域發現治療方法。

                      理化性質預測

                      藥物的物理化學性質,如溶解度、分配系數(logP)、電離度和內在通透性,都會間接影響藥物的藥代動力學特性和靶向受體,因此,在設計新藥時必須加以考慮。不同的人工智能工具可以用來預測物理化學性質。例如,ML使用之前在復合優化過程中產生的大數據集來訓練程序。藥物設計的算法包括分子描述、勢能測量、分子周圍的電子密度和三維原子坐標,通過DNN生成可行的分子,從而預測其性質。

                      生物活性預測

                      藥物分子的療效取決于它們對靶蛋白或受體的親和力。對靶蛋白沒有任何相互作用或親和力的藥物分子將不能提供治療反應。在某些情況下,開發出的藥物分子可能與非預期的蛋白質或受體相互作用,導致毒性。因此,藥物靶向結合親和力(DTBA)是預測藥物與靶點相互作用的關鍵。基于人工智能的方法可以通過考慮藥物及其靶點的特性或相似性來測量藥物的結合親和力。基于特征的相互作用識別藥物和靶點的化學成分以確定特征向量。相反,基于相似性的相互作用考慮了藥物與靶點之間的相似性,并假設相似的藥物將與相同的靶點相互作用。

                      網絡應用程序,如ChemMapper和相似集成方法(SEA)可用于預測藥物與靶點的相互作用。許多涉及ML和DL的策略已被用于確定DTBA,如KronRLS、SimBoost、DeepDTA和PADME。基于ML的方法,如KronRLS,評估藥物和蛋白質分子之間的相似性以確定DTBA。類似地,SimBoost使用回歸樹來預測DTBA,同時考慮基于特征和基于相似性的交互。

                      毒性預測

                      預測藥物分子的毒性對于避免毒性作用至關重要。以細胞為基礎的體外試驗通常被用作初步研究,然后是動物研究來確定化合物的毒性,增加了藥物發現的費用。一些基于網絡的工具,如LimTox、pkCSM、admetSAR和Toxtree,可以幫助降低成本。先進的基于人工智能的方法尋找化合物之間的相似性或根據輸入特征預測化合物的毒性。由美國國家衛生研究院、環境保護署(EPA)和美國食品和藥物管理局(FDA)組織的Tox21數據挑戰賽是一項倡議,旨在評估幾種預測12707種環境化合物和藥物毒性的計算技術。名為DeepTox的ML算法脫穎而出,它通過識別分子化學描述內的靜態和動態特征,如分子量(MW)和范德華力,并可根據預定義的2500個毒性基團特征有效地預測分子的毒性。藥物發現中使用的不同人工智能工具如下表所示。

                      人工智能助力藥物設計

                      靶蛋白結構預測

                      在開發化學藥物的過程中,預測靶蛋白的結構對于設計藥物分子至關重要。人工智能可以通過預測3D蛋白質結構來幫助基于結構的藥物發現,因為設計要符合目標蛋白位點的化學環境,從而有助于在合成或生產前預測化合物對靶點的影響以及安全考量。以DNNs為基礎的人工智能工具AlphaFold分析了相鄰氨基酸之間的距離和肽鍵的對應角度,預測了靶點蛋白的三維結構,并在43個結構中正確預測了25個。

                      藥物-蛋白質相互作用預測

                      藥物與蛋白質的相互作用對治療的成功起著至關重要的作用。預測藥物與受體或蛋白質的相互作用對于理解藥物的療效和有效性、允許藥物的再利用以及防止多藥理學是至關重要的。各種人工智能方法在精確預測配體-蛋白質相互作用方面非常有用,確保了更好的治療效果。

                      人工智能預測藥物-靶點相互作用的能力也被用來幫助改變現有藥物的用途和避免多藥理學。改變現有藥物的用途可以直接用于第二階段臨床試驗。這也減少了開支,因為與新開發的藥品實體相比(4130萬美元),重新啟動現有藥品的成本約為840萬美元。“罪惡關聯”方法可用于預測藥物和疾病的創新關聯,這是一個基于知識或計算驅動的網絡。在計算驅動的網絡中,ML方法被廣泛應用,它利用了支持向量、神經網絡、邏輯回歸和DL等技術。

                      藥物-蛋白質的相互作用也可以預測多藥理學的機會,這是藥物分子與多個受體相互作用的趨勢,產生非靶向不良反應。人工智能可以根據多藥理學的基本原理設計一種新的分子,并幫助產生更安全的藥物分子。像SOM這樣的人工智能平臺,加上現有的龐大數據庫,可以用來將幾種化合物與眾多目標和非目標聯系起來。貝葉斯分類器和SEA算法可用于建立藥物藥理特征與其可能靶點之間的聯系。

                      從頭藥物設計

                      在過去的幾年里,從頭設計藥物的方法被廣泛應用于藥物分子的設計。傳統的從頭設計方法正在被進化的DL方法所取代,前者存在合成路線復雜、難以預測新分子生物活性的缺點。Popova等人開發了用于從頭藥物合成的結構進化策略的強化學習,包括生成和預測DNN來開發新化合物。Merk等人同時利用生成性AI模型來設計維甲酸X和PPAR激動劑分子,在不需要復雜規則的情況下具有理想的治療效果。作者成功地設計了五個分子,其中四個在細胞檢測中表現出良好的調節活性。人工智能參與分子的從頭設計對制藥行業是有益的,因為它具有各種優勢,例如提供在線學習和同時優化已經學習的數據,以及建議化合物的可能合成路線,從而實現快速的先導設計和開發。

                      人工智能助力醫藥產品開發

                      一種新的藥物分子的發現需要它隨后以一種合適的劑型與期望的給藥特性相結合。在這方面,人工智能可以取代舊的試錯法。借助QSPR,各種計算工具可以解決配方設計領域遇到的問題,如穩定性問題、溶解性、孔隙率等。決策支持工具使用基于規則的系統,根據藥物的物理化學屬性選擇賦形劑的類型、性質和數量,并通過反饋機制進行操作,以監控整個過程并間歇性地對其進行修改。

                      人工智能助力制藥制造

                      隨著制造過程的日益復雜,以及對效率和更好產品質量要求的不斷提高,現代制造系統正試圖將人類知識傳授給機器,不斷改變制造實踐。人工智能在制造業中的應用可以證明是對制藥行業的一個推動。流體動力學計算(CFD)等工具使用雷諾平均Navier-Stokes求解器技術,研究不同設備(如攪拌槽)中攪拌和應力水平的影響,使制藥操作自動化。類似的系統,如直接數值模擬和大渦模擬,涉及到解決制藥生產中復雜流動問題的先進方法。

                      人工智能助力質量控制和質量保證

                      從原材料生產所需產品包括各種參數的平衡。產品的質量控制測試以及批次間一致性的維護都需要人工干預。在多種情況下,這可能不是最好的方法,表明了現階段人工智能實現的必要性。FDA修訂了現行的良好生產規范(cGMP),引入了一種“按設計質量”的方法來理解控制藥品最終質量的關鍵操作和具體標準。

                      人工智能也可用于在線制造過程的監管,以達到產品的預期標準。采用了基于人工神經網絡的凍干過程監測,結合了自適應進化算法和局部搜索和反向傳播算法。這可用于預測特定操作條件下未來時間點(t+Δt)的溫度和干燥濾餅厚度,最終有助于對最終產品質量進行檢查。此外,全面質量管理專家系統中的數據挖掘和各種知識發現技術可作為制定復雜決策的有價值方法,為智能質量控制創造新技術。

                      人工智能助力臨床試驗設計

                      臨床試驗的目的是確定一種藥物在人類特定疾病條件下的安全性和有效性,需要6-7年的時間和大量的資金支持。然而,進入臨床試驗的小分子十個里可能只有一個獲得成功,過低的成功率對工業界來說是一個巨大的損失。這些失敗可能是由于病人選擇不當、技術要求不足和基礎設施差造成的。然而,有了大量可用的數字醫療數據,這些故障可以通過人工智能的實施而減少。

                      病人的登記需要臨床試驗時間的三分之一。臨床試驗的成功可以通過招募合適的患者來保證,否則會導致約86%的失敗病例。AI可以通過使用患者特定基因組-暴露組分析,幫助選擇特定的疾病人群,以便在臨床試驗的第二和第三階段招募,這有助于早期預測所選患者的可用藥物靶點。臨床前發現分子以及在臨床試驗開始前通過使用人工智能的其他方面(如預測性ML和其他推理技術)預測先導化合物,有助于早期預測通過臨床試驗的先導分子,并考慮選定的患者群體。

                      從臨床試驗中退出的病人占臨床試驗失敗的30%,為完成試驗創造了額外的招募要求,造成了時間和金錢的浪費。這可以通過密切監視患者并幫助他們遵循臨床試驗的預期方案來避免。AiCure開發的移動軟件在第二階段試驗中監測精神分裂癥患者的常規藥物攝入,使患者的依從率提高了25%,確保了臨床試驗的成功完成。

                      人工智能在制藥工業的市場前景

                      為了降低與醫藥開發相關的財務成本和失敗幾率,制藥公司正轉向人工智能。人工智能市場從2015年的2億美元增加到2018年的7億美元,預計到2024年將增至50億美元。從2017年到2024年,預計增長40%,這表明人工智能可能會徹底改變制藥和醫療行業。許多制藥公司已經并正在繼續投資于人工智能,并與人工智能公司合作開發必要的醫療保健工具。

                      不完全統計,國外領先的AI制藥平臺有:Schr?dinger、 Exscientia、AbCellera Biologics、Recursion Pharmaceuticals、Atomwise、Benevolent 、 Insilico(英矽智能) 、硅康醫藥、Insitro、Cyclica等等。

                      國內利用AI從事藥物研發領域相關開發的企業有:湃隆生物、望石智慧、晶泰科技、宇道生物、費米子、燧坤智能、未知君、METiS、星亢原生物、奧睿藥業、水木未來、科輝智藥、武漢智化科技、新合生物、云深智藥、百圖生科、阿爾脈生物、康邁迪森、英飛智藥、億藥科技、智藥科技、賽恪科技、南京雙運生物、深度智耀、星藥科技、分迪科技、創騰科技等等。

                      采用人工智能的持續挑戰

                      人工智能的整個成功取決于大量數據的可用性,因為這些數據用于為系統提供的后續訓練。從不同的數據庫提供商訪問數據可能會給公司帶來額外的成本,數據也應該是可靠的和高質量的,以確保準確的結果預測。阻礙人工智能在制藥行業全面采用的其他挑戰包括:缺乏操作基于人工智能平臺的熟練人員、小型組織的預算有限、擔心替換人類導致失業、對人工智能產生的數據持懷疑態度以及黑箱現象。

                      盡管如此,人工智能已被多家制藥公司采用,預計到2022年,制藥行業通過基于人工智能的解決方案將創造21.99億美元的收入。制藥組織需要弄清楚人工智能技術在解決問題方面的潛力,并了解可以實現的合理目標。擁有熟練的數據科學家、對人工智能技術有充分了解的軟件工程師,對公司的業務目標和研發目標有清晰的理解,才可以充分利用人工智能平臺的潛力。

                      展望

                      人工智能的進步正不斷地致力于減少制藥公司面臨的挑戰,影響藥物開發過程以及產品的整個生命周期,這表現在該行業初創企業數量的增加。當前的醫療保健部門正面臨著一些復雜的挑戰,例如藥物和治療費用的增加,而社會需要在這一領域進行具體的重大變革。隨著人工智能在醫藥產品制造中的應用,可以根據患者個人的需要制造具有所需劑量、釋放參數和其他所需方面的個性化藥物。使用最新的基于人工智能的技術不僅可以加快產品上市所需的時間,而且還可以提高產品質量和生產過程的整體安全性,在提高成本效益的同時,更好地利用現有資源。

                      對于這些技術的應用,最令人擔憂的是隨之而來的失業以及實施人工智能所需的嚴格法規。然而,這些系統只是為了使工作更簡單,而不是完全取代人類。人工智能不僅有助于快速、無障礙地識別符合的化合物,而且有助于為這些分子的合成路線提供建議,以及對所需化學結構的預測,以及對藥物-靶相互作用及其SAR的理解。

                      人工智能還可以為進一步將開發的藥物納入其正確的劑型以及優化其做出重大貢獻,此外,它還可以幫助快速決策,從而加快生產質量更好的產品,同時保證批次間的一致性。人工智能也有助于在臨床試驗中確定產品的安全性和有效性,并通過全面的市場分析和預測確保產品在市場上的適當定位和成本。雖然目前市場上還沒有采用基于人工智能的方法開發的藥物,而且在實施這項技術方面仍然存在一些具體的挑戰,但人工智能很可能在不久的將來成為制藥工業中一種無價的工具。

                      參考文獻:

                      1.Artificial intelligence in drug discovery and development. DrugDiscov Today. 2020 Oct 21;S1359-6446(20)30425-6.


                             原文標題 : 開啟未來之窗:AI與藥物研發的共舞

                      聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫,觀點僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權或其他問題,請聯系舉報。

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