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                      2款新冠疫苗獲批上市,mRNA疫苗未來前景如何?

                      聲明:本文為火石創造原創文章,歡迎個人轉發分享,網站、公眾號等轉載需經授權。

                      據FiercePharma統計,全球2021年總營收TOP20的企業榜單出爐,強生、輝瑞、羅氏等制藥巨頭依然牢固占據榜單,值得注意的是,得益于mRNA疫苗的良好表現,Moderna和BioNTech首次進入前20,實現銷售額幾十倍增長。新冠疫情使mRNA這項技術首次從實驗領域實現產品上市,并展現出其巨大的價值及潛力,對mRNA相關技術產品的關注達到空前程度。

                      01mRNA疫苗簡介

                      mRNA(核糖核酸酶)是由DNA的一條鏈轉錄并攜帶遺傳信息,指導蛋白質合成的一類單鏈核苷酸。mRNA疫苗治療原理則是編碼一種或多種目標抗原的mRNA遞送到宿主體內,翻譯表達出目標抗原,從而使機體識別抗原產生免疫反應。mRNA研究始于1960年代,由于在體外不穩定,缺乏良好的遞送系統,故研究進展較慢,在mRNA新冠疫苗上市之前,mRNA的研究均在實驗室。目前mRNA疫苗主要分為2種,非復制型mRNA和自擴增型mRNA,非復制型mRNA結構較為簡單,包括5’帽子端,ORF開放閱讀框,5’和3’結構以及poly A尾結構(如圖A),目前大部分在研及上市mRNA疫苗均為此類。而自增型mRNA在此基礎上加入一段可編碼RNA依賴性RNA聚合酶復合物的序列(如圖B),可編碼病毒蛋白在體內完成復制擴增,因此自擴增型mRNA疫苗可通過小劑量獲得較高水平的抗原表達,但缺點也是顯而易見的,制備復雜,且復制蛋白可能會帶來非預期的免疫反應,Arcturus Therapeutics公司開發的自擴增RNA疫苗 ARCT-154已進入了Ⅲ期臨床試驗。

                      圖1: 復制型和非復制型mRNA疫苗結構來源:網絡,侵刪

                      疫苗一般包括滅活病毒疫苗,病毒載體疫苗,重組蛋白疫苗,DNA疫苗等,對比疫苗技術路線及接種效果,mRNA疫苗有以下優勢:

                      1、研發生產效率高:mRNA可編碼表達全抗原表位,面對病毒抗原的變異,編碼不同抗原的mRNA遵循相同的設計和工藝流程,并且mRNA生產不依賴于細胞培養,體外轉錄工藝成熟,具有較高的合成生產效率。

                      2、安全性高:相比于DNA疫苗由整合到遺傳物質的風險,mRNA疫苗進入細胞后,于細胞質進行蛋白翻譯,不會造成插入突變的風險,且mRNA易于代謝,對機體危害較小。mRNA疫苗生產中也不涉及病毒成分,安全性較高。

                      3、免疫效率高:mRNA疫苗進入體內,表達病毒特異性蛋白不僅能誘導體液免疫,同時通過抗原呈遞作用引起T細胞免疫作用。

                      單獨mRNA在體液中易被酶降解或者吞噬系統吞噬,且需要穿透細胞膜進入細胞質才能發揮作用,故對遞送系統要求較高,通常需要具備以下能力:

                      (1)能夠包裹mRNA成功通過體內循環系統不被RNA降解酶或者單核-吞噬細胞吞噬;(2)遞送系統與細胞膜具有生物相容性,通過胞吞作用將將mRNA遞送到細胞內;(3)進入細胞質遞送系統能及時釋放出攜帶mRNA。

                      目前研發的遞送系統包括脂質納米顆粒,陽離子脂質體,陽離子納米乳,聚合物,細胞穿膜肽以及新型藥物載體等,脂質納米顆粒(LNP)是目前最主流的遞送系統,BioNTech和Moderna公司上市的mRNA疫苗均應用LNP遞送系統。

                      02mRNA疫苗上市和臨床進展

                      2018年全球mRNA藥物市場規模為34.3億美元,2020年上升至39.2億美元,年復合增長率為7%,未來全球mRNA藥物將保持穩中有升態勢,根據波士頓咨詢公司發表在nature子公司的文章預測,到2035年mRNA疫苗總體市場規模達到約120億美元,同時mRNA疫苗的成功上市也將為治療性mRNA疫苗和mRNA治療藥物帶來市場機會。2020年BioNTech和Moderna兩款mRNA疫苗獲批上市,Ⅲ期臨床試驗疫苗保護效力分別為95%和94.1%,雖有注射局部疼痛、頭痛等不良反應發生率超過50%,但學界認為其已知和潛在獲益遠超過不良風險,作為FDA緊急批準上市的兩款疫苗,生產公司BioNTech和Moderna公司一戰成名,2021年銷售額分別達到188億美元和185億美元,成為炙手可熱的mRNA行業領軍企業,mRNA藥物的研發包含傳染病防治、腫瘤治療以及遺傳病治療等領域,通過梳理兩家企業mRNA疫苗管線布局(如表1),在mRNA疫苗領域布局管線豐富,主要為傳染病預防性疫苗,以防治COVID-19和流感為主。

                      圖2: 全球mRNA藥物市場規模預測

                      來源:火石創造數據庫

                      表1:BioNTech和Moderna公司mRNA疫苗研發管線

                      來源:火石創造數據庫

                      疫苗行業四大巨頭輝瑞、默沙東、賽諾菲、GSK長期占據全球主要市場份額,在mRNA方面通過合作收購等方式加深行業布局力度,如輝瑞與Biontech合作的BNT162b2為其2021年帶來367.81億美元的銷售額,賽諾菲與Biontech、默沙東與Moderna都合作推進mRNA在腫瘤免疫治療領域的研究,GSK與Curevac則在傳染病防治領域展開合作。

                      國內方面,進展最快的則是沃森生物引進艾博生物聯合軍事科學院軍事醫學研究院研發的mRNA疫苗ARCoV,Ⅲ期臨床現場工作已結束,正在進行后續數據整理和血清檢測工作,此款疫苗優勢2℃-8℃儲存和運輸條件、單人份預灌封劑型,非常便于冷鏈運輸和接種使用,此前2021年9月份,新冠疫苗產業化基地mRNA模塊化疫苗生產廠房建成并交付使用,年產能達到2億劑次,為國產首款mRNA疫苗的上市做了充足準備。

                      斯微生物是國內較早開展mRNA藥物研究的企業,其獨有的遞送系統LPP是以聚合物包載mRNA為內核,磷脂結構為外殼的雙層結構,相比于LNP有更好的包載mRNA效果,根據該系統開發的mRNA疫苗SW0123已進入Ⅱ期臨床試驗。由于mRNA生物活性極易受溫度影響,已上市mRNA疫苗對儲存、運輸都有嚴格要求,冷鏈運輸或成為影響mRNA疫苗放量的主要因素之一,而瑞科吉生物研發的凍干mRNA疫苗通過調節mRNA-LNP制劑配方,加入合適的凍干保護劑,可實現疫苗在2度和25度條件下的制劑穩定性,提高了mRNA疫苗的可及性。

                      另有云頂新耀、珠海麗凡達等多家企業申報mRNA疫苗在臨床試驗研究中,在新冠疫苗的良好帶動下,頭部疫苗企業如沃森生物、智飛生物、康泰生物等通過與mRNA藥物創新企業(艾博生物、藍鵲生物、嘉晨西海)達成戰略合作協議,開展mRNA疫苗在防治傳染病領域的研究,整體市場處于快速發展中。 

                      表2:國內新冠病毒mRNA疫苗研發管線

                      來源:火石創造數據庫 

                      03國內mRNA疫苗產業鏈發展現狀

                      “十四五”醫藥工業發展規劃指出,緊跟疫苗技術發展趨勢,支持建設mRNA 疫苗,提高疫苗供應鏈保障水平,支持疫苗企業和重要原輔料、耗材、生產設備、包裝材料企業協作,提高各類產品質量技術水平。隨著mRNA疫苗商業化生產在即,對mRNA疫苗上游產業原料和設備需求將大幅增加。mRNA疫苗生產主要包括DNA原液生成、mRNA原液生成和遞送系統包裝三大步驟,涉及的原料主要包括酶類(RNA聚合酶、線性化酶、修飾酶、加帽酶)、DNA質粒、脂質以及分離純化材料等。金斯瑞可提供臨床前至商業化生產全流程所需質粒,已與沃森生物達成戰略合作,近岸蛋白、愷卡生物等均可提供翻譯及修飾所需酶原料。

                      mRNA疫苗生產設備主要包括發酵罐、一次性生物反應器、層析柱、液相色譜、微流控設備等,國內東富龍、金儀盛世、聚光科技等企業已突破國外的完全壟斷,實現國產替代,均可提供相關設備或解決方案。

                      圖3: mRNA疫苗產業鏈來源:火石創造根據公開資料整理

                      04小結

                      mRNA疫苗在國內市場處于一片藍海,雖尚未有產品獲批上市,但國外兩款新冠疫苗的上市極大的激發了市場熱情,國內外對mRNA疫苗的研發均呈現蓬勃發展態勢,上游供應鏈國產替代進程加快,可以預見短期內將有產品上市。

                      —END—  

                      作者 | 火石創造 章成  

                      審核 | 火石創造 邵錢、殷莉等 

                       運營 | 火石創造 黃淑萍

                             原文標題 : 2款新冠疫苗獲批上市,mRNA疫苗未來前景如何?

                      聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫,觀點僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權或其他問題,請聯系舉報。

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